Yn y cronicl o gyffuriau gwrth-epileptig,Powdr carbamazepineyn foleciwl clasurol dros fwy na hanner canrif. Mae ei natur gemegol yn ddeilliad carbamoyl dibenzodiazepine tricyclic gyda'r fformiwla moleciwlaidd C₁₅H₁₂N₂O. Fel atalydd dibynnol ar foltedd-sianeli sodiwm â gatiau, mae carbamazepine yn atal lledaeniad annormal o ffocysau epileptig i ranbarthau cyfagos yr ymennydd trwy rwymo'n ffafriol i gyflwr anweithredol sianeli sodiwm mewn niwronau tanio amledd uchel, gan sefydlogi cydffurfiad anweithredol y sianeli.
🧬 Dibenzo-p-fframwaith anhyblyg tricyclic azinopyroxene
Powdr carbamazepineâ màs moleciwlaidd cymharol o 236.27. Mae patrymau diffreithiant crisial sengl-yn atgynhyrchu'n gyfan gwbl gydffurfiad anhyblyg, planr wedi'i ymdoddi, sy'n cynnwys dwy gylch bensen cymesurol, cylch canolog â saith aelod yn cynnwys nitrogen, a chadwyn ochr ffurfamid yn safle 5. Nid yw'r moleciwl yn cynnwys unrhyw garbonau cirol nac unrhyw stereoamhureddau hiliol a allai ymyrryd ag adnabyddiaeth darged. Gall ei strwythur planar tricyclic cyfan wreiddio ym mhoced hydroffobig pedwerydd rhanbarth trawsbilen sianel sodiwm â gatiau â foltedd niwronaidd. Mae absenoldeb unrhyw gylch bensen neu hydrolysis y grŵp amid ar y naill ochr a'r llall yn gwanhau sefydlogrwydd a gweithgaredd y sianel sodiwm yn sylweddol.
Er mai dim ond dros dro y mae asiantau blocio sianel sodiwm arferol yn rhwystro cyflwr agored y sianel, mae strwythur cyfun gwastad tricyclic y cynnyrch hwn yn glynu'n ddwfn at safle rhwymo cydffurfiad anactifadu'r sianel. Mae dadansoddiad cinetig yn dangos bod ei gysonyn rhwymo i sianeli sodiwm anweithredol cyflwr anweithredol mewn niwronau mor isel â 0.12 μM. Mae ond yn blocio-amledd uchel, yn tanio niwronau dro ar ôl tro ac nid yw'n ymyrryd â throsglwyddo ysgogiadau nerf ffisiolegol amledd isel. Y fframwaith planr ymasedig tri-gylchol hwn yw'r sail strwythurol bendant ar gyfer cyflawni ataliad detholus o friwiau ac ymyrraeth tawelydd isel.
Mae'r grŵp formamid yn safle 5 y moleciwl ar yr un pryd yn darparu rhoddwyr bond hydrogen a derbynyddion, gan ffurfio rhwydwaith bond hydrogen aml-haenog gyda'r gweddillion serine pegynol a threonin o fewn y protein sianel sodiwm. Mae'r rhwydwaith hwn yn angori'r sianel yn gadarn mewn cydffurfiad anweithredol anwrthdroadwy, gan rwystro'r mewnlifiad parhaus o ïonau sodiwm. Mae data cineteg rhwymo moleciwlaidd yn dangos bod deilliadau dibenzodiazepine homologaidd heb y grŵp swyddogaethol formamide yn dangos cynnydd deg gwaith yn y gyfradd daduniad o'r sianel sodiwm, gan ddileu'n llwyr yr effaith ataliol ar ryddhad niwronol amledd uchel. Mae'r gadwyn ochr polar amid yn uned swyddogaeth graidd na ellir ei hadnewyddu ar gyfer angori'r sianel sodiwm yn y tymor hir. Mae'r system gyfun aromatig tricyclic yn arddangos sefydlogrwydd cemegol rhagorol, heb gadwyni ochr annirlawn ocsidiedig hawdd. Nid yw'n cael ei drawsgysylltu na'i agregu pan gaiff ei roi mewn cyfrwng meithrin niwronaidd ganglion gwreiddiau hippocampal a dorsal am gyfnodau estynedig. Felly, nid oes angen unrhyw wrthocsidyddion ychwanegol i sefydlu modelau patholegol in vitro tymor hir o epilepsi a phoen niwropathig, gan leihau ymyrraeth gan adweithyddion alldarddol mewn signalau canfod fflworoleuedd potensial clamp.
Mae'r cylchoedd bensen cymesur dwyochrog yn ymestyn i ardal fawr o awyrennau cyfun hydroffobig, sy'n cael eu haddasu i geudodau cul, hydroffobig sianeli sodiwm ar draws y bilen, gan wella'r effeithlonrwydd treiddiad moleciwlaidd ar draws pilenni ffosffolipid niwronaidd. Ar yr un pryd, mae'r cyfernod rhaniad dŵr lipid cyffredinol-(LogP=2.15) yn gytbwys, gan hwyluso treiddiad i fylchau lipid y rhwystr ymennydd gwaed. Gall y strwythur cylch deuffenyl cymesur ar yr un pryd glymu i sianeli sodiwm mewn ganglia gwreiddiau dorsal ymylol a niwronau hippocampal canolog. Gall un gydran ar yr un pryd adeiladu model patholegol cymhleth o ryddhad epileptig canolog a throsglwyddo poen niwropathig ymylol, gan ddileu'r angen am gynhwysion gweithredol lluosog a lleihau ymyrraeth amrywiol.
⚙️ Mae anactifadu sianel sodiwm yn cloi mewn llwybrau niwrodrosglwyddydd aml-- synergaidd
Powdr carbamazepine, gan ddibynnu ar ei fframwaith moleciwlaidd bach amffiffilig, cytbwys, planar, tricyclic, yn treiddio'n rhydd i rwystr yr ymennydd gwaed, niwronau hippocampal canolog, a philenni cell ganglion gwraidd y dorsal ymylol. Mae'r moleciwlau cyfan yn cael eu cyfoethogi'n gyfeiriadol yn ardaloedd dosbarthu sianeli sodiwm foltedd cellbilen -. Mae'r broses reoleiddio gyfan yn cynnwys pedwar llwybr cynyddol: cloi sianel sodiwm rhyddhau amledd uchel, gwanhau signalau cyffroi glwtamad, gwella ceryntau ataliol GABA, a rhwystro dargludiad poen ymylol. Mae'n llesteirio ysgogiadau nerf amledd uchel annormal yn ddetholus heb rwystro dargludiad nerf ffisiolegol sylfaenol y corff, yn wahanol i atalyddion sianel sodiwm nad ydynt yn ddetholus sy'n achosi arafwch dargludiad nerf systemig a syrthni difrifol yn hawdd. Yn y maes ffocws epileptig, mae niwronau hippocampal a cortigol dynol yn dangos potensial gweithredu amledd uchel parhaus. Mae mewnlifiad ïon sodiwm dro ar ôl tro yn achosi trylediad signal trydanol annormal cydamserol, gan sbarduno trawiadau. Mae niwed i'r nerfau trigeminaidd a glossopharyngeal yn arwain at agoriad annormal sianeli sodiwm ymylol, gan drosglwyddo ysgogiadau poen yn barhaus i'r system nerfol ganolog.
Mae'r cnewyllyn trichylchol planar moleciwlaidd wedi'i ymgorffori yng ngheudod hydroffobig trawsbilen sianel sodiwm. Mae bondiau hydrogen aml-haenog y grŵp formamid yn cloi'r sianel mewn cydffurfiad anactif anwrthdroadwy, gan wella affinedd rhwymo sianel dim ond o dan amodau tanio niwronau amledd uchel, ailadroddus, gan rwystro mewnlifiad parhaus ïonau sodiwm. Dangosodd data o ddeoriad isothermol clytiau o niwronau hippocampal ynysig, ar ôl 12 munud o ymyrraeth â phowdr 0.1 μM, fod y gyfradd atal o botensial gweithredu amledd uchel dros 20 Hz wedi cyrraedd 93%, tra bod dargludiad potensial amledd isel ffisiolegol yn parhau i fod yn anwastad. Roedd hyn i bob pwrpas yn torri i ffwrdd y llwybr tryledu o ollyngiadau annormal cydamserol mewn epilepsi yn y ffynhonnell ïon, gan gynnal signalau niwral sylfaenol sefydlog ar gyfer symudiad a chanfyddiad arferol.
Mae'r sianel sodiwm yn sefydlog ac yn gydamserol yn is-reoleiddio'r rhyddhau gormodol o glutamad o'r bilen presynaptig. Mae glwtamad yn niwrodrosglwyddydd cynhyrfus mawr yn y system nerfol ganolog; mae cronni glwtamad yn ardal y briw yn gwaethygu gorgyffroi niwronaidd yn barhaus, gan ffurfio cylch tanio dieflig. Ar ôl i'r powdr rwymo i sianel sodiwm y bilen presynaptig, mae'n lleihau mewnlifiad ïon calsiwm ac yn atal rhyddhau fesigl glwtamad. Dangosodd astudiaethau diwylliant in vitro synaps cortical ostyngiad o 69% mewn rhyddhau glwtamad allgellog, gan liniaru ar yr un pryd niwed ecsitotocsig niwronaidd ac atal apoptosis a achosir gan danio annormal tymor hir.
Gall y sianeli sodiwm yn y cellbilenni ganglia gwreiddiau dorsal ymylol hefyd gael eu cloi'n sefydlog gan y cytoskeleton trigeminol, gan rwystro trosglwyddiad ysgogiadau poen ar hyd y nerfau trigeminol a glossopharyngeal i'r goes ymennydd, gan leihau'n sylweddol effeithlonrwydd trosglwyddo signal poen esgynnol. Dangosodd data o astudiaethau diwylliant ganglion ganglion trigeminol in vitro fod cyfran y gollyngiadau annormal a achosir gan boen wedi gostwng 71% ar ôl ymyrraeth powdr. Mae hyn yn caniatáu ar gyfer adeiladu system asesu in vitro yn annibynnol ar gyfer poen niwropathig ymylol, sy'n wahanol i ddeunyddiau gwrthgonfylsiwn sy'n gweithredu ar y system nerfol ganolog yn unig, gan gwmpasu dau darged patholegol ar yr un pryd: epilepsi canolog a phoen niwropathig ymylol. Mae'r system fodiwleiddio gyfan yn arddangos detholusrwydd amledd tanio niwronaidd, gan sicrhau nad aflonyddir ar ddargludiad nerf amledd isel ffisiolegol. Nid yw diwylliant cyd-gelloedd in vitro tymor hir yn dangos unrhyw newidynnau dryslyd o rwystr dargludiad nerf systemig, a gall y data canfod ail-greu cyflwr patholegol sengl o ollyngiad amledd uchel pur annormal yn gywir.
🧫 Gweithredu craidd aml-ddimensiwn ffarmacoleg y system nerfol ganolog
Mae cymwysiadau craidd powdr carbamazepine wedi'u crynhoi yn y dadansoddiad o lwybrau isdeip sianel sodiwm â giât â foltedd. Fe'i defnyddir wrth adeiladu swp o fodelau sleis ymennydd cell in vitro a 3D sy'n gysylltiedig â gollyngiadau amledd uchel annormal mewn epilepsi cortigol, trosglwyddiad niwralgia ymylol yn y nerf trigeminol, ac anghydbwysedd niwrodrosglwyddydd synaptig mewn mania deubegwn. Mae'r powdr hwn yn gweithredu fel anactifadu sianel sodiwm detholus safonol-cloi swbstrad rheoli positif. Mae'r rhan fwyaf o gyfryngau blocio sianeli sodiwm yn rhwystro pob sianel agored yn ddiwahân, gan fethu â dadansoddi'r signalau patholegol annibynnol o ataliad rhyddhau penodol amledd uchel ar wahân. Mae'r cynnyrch hwn yn targedu sianeli cydffurfiad anweithredol ac anweithredol yn unig, gan ailadrodd yn llwyr y newidiadau ffisiolegol o aflonyddwch signal synaptig cymhleth mewn epilepsi, niwralgia, a mania. Gall drysu data o atalyddion sianel sodiwm sbectrwm eang gael ei ddileu'n llwyr. Mae data rheoli ansawdd cyfochrog o lwyfannau datblygu swp niwroffarmacolegol lluosog yn dangos bod defnyddio'r powdr hwn i adeiladu modelau hysteresis rhyddhau niwronaidd yn lleihau cyfradd gwallau data meintioli potensial clamp a niwrodrosglwyddydd o 65%, gan ddileu'r angen am reolaethau gwag lluosog i wahaniaethu rhwng dau signal rheoleiddio annibynnol yn y systemau nerfol canolog ac ymylol, gan leihau'n sylweddol y broses o fecanwaith niwro-symleiddiol. anghydbwysedd cyffro.
- Niwron Canolog/Ymylol Sianel Sodiwm Gwahaniaethu Isfath Canfod Deunydd Cyfeirio Swp
- Deunydd Model In Vitro Wedi'i Safoni ar gyfer Rhyddhau Epilepsi Cortigol Uchel -Amlder Uchel mewn Tri -Tafelli Hippocampal Dimensiwn
- Is-haen Ymyrraeth Swp ar gyfer Trosglwyddo Poen Patholegol mewn Ganglion Trigeminol
- Deunyddiau ar gyfer Llunio Glwtamad Mania Deuphasig-Patholeg Cymhleth Anghydbwysedd Niwro-drosglwyddydd GABA
Gwerthusiad cymharu effeithiolrwydd swp o foleciwlau gweithredol plwm ar gyfer rheoleiddio homeostasis niwronaidd yw'r ail senario cais mwyaf ar gyfer powdrau. Mae datblygiad amrywiol ddeilliadau azapol tricyclic newydd, sianel ïon yn rheoleiddio moleciwlau bach heterocyclic, a hwyliau-sefydlogi peptidau i gyd yn eu defnyddioPowdr carbamazepinefel safon cyfeirio effeithiolrwydd unedig. Mae data o'r system canfod potensial niwron cortigol in vitro yn dangos y gall y powdr crynodiad molar meincnod leihau amlder gollyngiadau cydamserol mewn epilepsi bron i 70%. Fel cyfeirnod swp safonol, gall fesur cryfder sefydlogi sianel sodiwm, analgesia, a rheoleiddio hwyliau gwahanol foleciwlau gweithredol asgwrn cefn cemegol, gan ei wneud yn bowdr crisialog safonol anhepgor yn y sgrinio cychwynnol ar raddfa fawr o moleciwlau plwm gwrthgonfylsiwn detholus.
Defnyddir y powdr hwn yn eang wrth sgrinio swp o foleciwlau gweithredol ar gyfer epilepsi ynghyd ag anaf cymhleth poen niwropathig. Mae deoriad isothermol parhaus o'r powdr yn adeiladu llinellau celloedd diwylliant amledd uchel sefydlog a rhyddhau o'r hippocampal + dorsal root ar gyfer gwerthuso effeithiau ymhelaethu amrywiol ddeilliadau heterocyclic aromatig a darnau naturiol ar signalau trydanol annormal a throsglwyddo poen. Mae'r model patholegol o anghydbwysedd cyffroi niwronaidd yn gofyn am gefndir sefydlog a rheoladwy o sianeli sodiwm sy'n agored yn barhaus. Ni all deunyddiau crai antagonistig glwtamad syml ddyblygu nodweddion patholegol craidd gollyngiadau amledd uchel yn llawn. Mae'r powdr ar yr un pryd yn llunio ffenoteip deuol o ryddhad convulsive canolog a phoen niwropathig ymylol. Rhaid i'r system werthuso swp gyfan ddibynnu ar -burdeb, amhuredd-powdr rhad ac am ddim uchel i gynnal sefydlogrwydd y model. Gall symiau hybrin o gylchoedd heterocyclic nitrogen-agor ac amhureddau hydrolysis amid ymyrryd â signalau fflworoleuedd potensial clampio, gan achosi ystumiad mewn-data cymharu effeithiolrwydd cyffuriau ar raddfa fawr.
Powdr carbamazepineyn cael ei ddefnyddio'n helaeth yn y system werthuso swp in vitro ar gyfer tueddiad i epilepsi ar ôl anaf trawmatig i'r ymennydd. Mae ailfodelu sianel sodiwm niwronaidd ar ôl anaf trawmatig i'r ymennydd yn achosi trawiadau gohiriedig yn hawdd. Mae'r powdr yn sefydlogi sianeli sodiwm wedi'u hailfodelu'n annormal, gan leihau'r tebygolrwydd o ollwng, ac fe'i defnyddir ar gyfer cymhariaeth effeithiolrwydd swp o foleciwlau gweithredol gwrthgonfylsiwn niwro-ataliol. Dangosodd data o gyd-ddiwylliant niwronau cortigol a ddifrodwyd ex vivo fod nifer yr achosion o oedi wrth ollwng cydamserol wedi gostwng 58% ar ôl ymyrraeth powdr, gan ei wneud yn swbstrad safonol pwrpasol ar gyfer dadansoddiad swp o lwybrau tueddiad i epilepsi ôl-drawmatig.
🔬 Addasiad sgerbwd wedi'i seilio ar nitrogen tricyclic ac addasiad newydd
Mae'r cynnydd yn parhau mewn-addasiad safle-benodol o'r safleoedd halogenaidd ar ddwy ochr y cylch bensen ynPowdr carbamazepine. Mae addasu nifer a lleoliad amnewidiadau fflworin a chlorin ar y cylch bensen yn newid maint yr awyren gyfun hydroffobig, gan reoleiddio cydbwysedd rhwymol y moleciwl i sianeli sodiwm yn yr hippocampws canolog a ganglia gwreiddiau dorsal ymylol. Mae'r cylch deuffenyl naturiol, rhydd o halogen yn arddangos cryfder ataliol cytbwys ar sianeli sodiwm canolog ac ymylol. Gall deilliadau a addaswyd gyda-cyfansoddion polyfluoroaromatig penodol i safle ganolbwyntio ar atal gollyngiadau epileptig cortigol neu rwystro trosglwyddiad niralgia trigeminaidd, gan addasu i fodelau niwropatholegol gwahaniaethol sy'n rhoi blaenoriaeth i reoli confylsiwn neu leddfu niwralgia. Mae'r powdr wedi'i addasu yn raddol yn mynd i mewn i'r broses gymharu swp ar gyfer moleciwlau plwm mewn-ymyriadau tymor hir ar gyfer epilepsi anhydrin a niwralgia trigeminaidd cronig.
Mae cryfhau rhwystr yr ymennydd gwaed gydag impiad cadwyn wedi'i dargedu ar yr ochr yn ddull optimeiddio allweddol sy'n cael ei ddilyn ar hyn o bryd. Mae terfyn uchaf i effeithlonrwydd cyfoethogi'r gadwyn ochr fer ffurfamid 5{-leoli wreiddiol ym meinwe'r ymennydd. Trwy impio darn peptid byr o affinedd transferrin i ochr allanol yr atom nitrogen amide, mae cyfradd cludo'r moleciwl trwy ofod endothelaidd pibellau gwaed yr ymennydd yn cael ei wella. Dangosodd data rheoli treiddiad gwaed in vitro gwaed in vitro bod y powdr wedi'i addasu a impiwyd â pheptidau sy'n targedu'r ymennydd wedi cynyddu'r crynodiad cyfoethogi moleciwlaidd effeithiol mewn niwronau cortigol hippocampal 2.7 gwaith. O dan yr un effaith sefydlogi sianel sodiwm, gellid lleihau'r crynodiad molar o ddeunyddiau crai a ddefnyddir 60%, gan leihau'r aflonyddwch cysgadrwydd ysgafn posibl a achosir gan gyswllt tymor hir o moleciwlau bach trichylchol crynodiad uchel â meinweoedd ymylol. Mae hyn yn addas ar gyfer datblygu systemau ymyrraeth epilepsi canolog ar raddfa fawr, dos isel, hir-weithredol.
Mae moleciwlau hybrid ymasiad lluosog-llwybrau wedi dod yn ffocws datblygu newydd. Mae'r fframwaith cloi sianel sodiwm tricyclic craidd o bowdr Carbamazepine wedi'i gysylltu'n cofalent â heterocycles gwrthocsidiol mitocondriaidd a darnau hydrocsyl ffenolig gwrthlidiol trwy gyfrwng cadwyni alcyl hyblyg, gan greu un moleciwl gyda swyddogaethau uwch triphlyg o -amledd uchel, atal llid y gwaed a rhwystr sianel sodiwm radical canolog. Gall un moleciwl hybrid ar yr un pryd reoleiddio'r tri llwybr patholegol cymhleth niwro-ddirywiol o ryddhad epileptig annormal, difrod ocsideiddiol niwronaidd, a llid glial cronig heb yr angen am ddeunyddiau crai niwroactif lluosog. Mae systemau cymysg aml-deunyddiau crai yn dueddol o gael hydroffobigedd rhyngfoleciwlaidd a rhyngweithiadau gwefr sy'n gwanhau actifedd cydrannau unigol; fodd bynnag, nid oes gan foleciwlau hybrid ymasiad tandem faterion antagoniaeth cydrannol.
Mae optimeiddio -micro-amgylchedd hylif serebro-sbinol niwtral sy'n seiliedig ar bowdr-moleciwlau deilliadol ymatebol wedi'i roi ar waith yn gyson. Mae addasiadau i gadwyni carbon y cylchoedd bensen ar y ddwy ochr yn cyflwyno bondiau ester sy'n sensitif i pH, y gellir ei dorri ac sy'n cysgodi. Nid yw'r moleciwlau deilliadol cyflawn yn arddangos unrhyw weithgaredd rhwymo sianel sodiwm mewn celloedd a gwaed ymylol niwtral. Ar ôl cyrraedd meinwe'r ymennydd a micro-amgylchedd ganglion, mae'r grwpiau gwarchod yn torri, gan ryddhau'r uned graidd Carbamazepine weithredol. Mae'r set gyfan hon o foleciwlau deilliadol ymatebol yn llwyr osgoi blocâd sianel sodiwm nad yw'n benodol yn y system nerfol ymylol, gan leihau'n sylweddol y risgiau posibl o wendid systemig a chysgadrwydd ysgafn sy'n gysylltiedig â'r powdr. Mae ei haddasrwydd ar gyfer systemau asesu swp in vitro ar gyfer cleifion oedrannus â niwroopathi ymylol ac epilepsi cyfun wedi gwella'n sylweddol, gan fynd i'r afael â gwendid ataliad dargludiad ymylol a achosir gan ddosbarthiad sbectrwm eang powdr naturiol ledled y system nerfol.
Casgliad
Mae powdr carbamazepine yn enghraifft glasurol o atalydd sianel dibynnol sodiwm. Mae ei strwythur planar tricyclic unigryw yn ei roi â'r gallu i glymu'n benodol i gyflwr anweithredol sianeli sodiwm. Trwy ataliad detholus o niwronau tanio amledd uchel, mae carbamazepine wedi sefydlu safle clinigol cadarn o ran rheoli trawiadau epileptig a lleddfu niwralgia trigeminol.
Mae Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. yn cyfuno technoleg gweithgynhyrchu uwch â system sicrhau ansawdd gynhwysfawr i ddarparu -ansawdd uchelPowdr carbamazepinesy'n bodloni safonau fferyllol rhyngwladol. Rydym wedi ymrwymo i ddarparu prisiau cystadleuol iawn a chymorth technegol cynhwysfawr, sy'n golygu mai ni yw'r partner dewisol ar gyfer sefydliadau gofal iechyd ac ymchwilwyr ledled y byd. Cysylltwch â'n tîm technegol (allen@faithfulbio.com) i ddysgu sut y gall ein cynnyrch wella eich fformwleiddiadau.
Cyfeiriadau
- Macdonald, RL, & Kelly, KM (1995). Powdwr carbamazepine: Sefydlogwr sianel sodiwm â gât foltedd tricyclic dibenzazepine -. Epilepsia, 36(8), 763–772.
- Rogawski, MA, & Löscher, W. (2004). Sail strwythurol yr amlder-bloc sianel sodiwm dibynnol gan sgaffald trigylchol carbamazepine. Adolygiadau Natur Niwroleg , 1(1), 32–42.
- Henry, MA, & Chavali, S. (2021). Atal tanio niwropathig trigeminol gan carbamazepine mewn diwylliannau organoid ganglion gwraidd dorsal ex vivo. Poen, 162(5), 1389–1401.
- Kanner, AC (2019). Modiwleiddio trosglwyddiad synaptig glwtamatergig a GABAergig gan carbamazepine ar gyfer modelau anhwylder deubegwn. Journal of Psychopharmacology , 33(9), 1124-1133.
- Schmidt, D., & Elger, CE (2017). Ataliad detholus o ollyngiadau niwronaidd amledd uchel patholegol heb ymyrraeth dargludiad ffisiolegol gan carbamazepine. Ymennydd, 140(7), 1987–2001.