Mae dau esboniad mecanistig gwahanol ar gyferImatinib 152459-95-5ymwrthedd. Yn gyntaf, treigladau mewn safleoedd rhwymo, sy'n gwanhau'r rhyngweithio â ligandau; Yr ail yw treiglad imatinib i'r model rhwymo safle penodol, sy'n gwanhau affinedd imatinib i'r ensym.
Yn ôl y ddamcaniaeth dylunio rhesymegol cyffuriau sy'n seiliedig ar strwythur a'r dadansoddiad o batrwm diffreithiant strwythur grisial pelydr-X o imatinib ynghyd ag ABL kinase, archwiliodd yr ymchwilwyr yn gyntaf ddisodli grwpiau amid â grwpiau swyddogaethol wrea a benzylpiperazine gyda gwahanol grwpiau aromatig wedi'u hamnewid. Ffig. 1). Trwy'r prawf gweithgaredd, gellir gweld bod yr eilyddion ar y cylch bensen yn cael effaith fawr ar y gweithgaredd. Gellir gweld o gyfansoddion 11-15 y gall cyflwyno eilyddion bach yn safle 3 o'r cylch bensen gynyddu'r gweithgaredd, a bydd y gweithgaredd yn lleihau pan fydd yr eilyddion yn dod yn fwy, yn enwedig yng nghyfansoddyn 14. Pan fydd sefyllfa 3 y cylch bensen yn dod yn safle 4, bydd y gweithgaredd yn gostwng yn fawr. Yn seiliedig ar ddadansoddiad o'r data gweithgaredd hyn, parhaodd yr ymchwilwyr i wneud y gorau o'r strwythur moleciwlaidd, cadw'r bond amide heb ei newid, ac ychwanegu dirprwyon yn lle methyl piperazine. Trwy'r cysyniad dylunio hwn, cafwyd darganfyddiad cyfansoddyn 16, nilotinib.
|
|
| Ffigur 1 proses optimeiddio nilotinib | Ffig. 2 Adeiledd grisial pelydr-X nilotinib (E) ac imatinib (f) a'u perthynas ag ABL kinase |
Trwy ddadansoddiad strwythur grisial pelydr-X (Ffig. 2), gellir gweld yn glir bod modd rhwymo'r bond amide rhwng nilotinib (E) ac imatinib (f) yn debyg iawn, ond mae'r eilyddion methylimidazole a trifluoromethyl o nilotinib yn gywir wedi'i leoli ar y boced hydroffobig cyfatebol a gall rwymo'n well; Ar yr un pryd, gellir cynnal hydoddedd da, ac mae ei weithgaredd celloedd yn ddwsinau o weithiau yn fwy na hynny152459-95-5 Imatinib.
Yn seiliedig ar yr un cysyniad dylunio, cadwodd yr ymchwilwyr y piperazine methyl o imatinib heb ei newid a chyflwynodd gyfres o grwpiau hydroffobig bach yn safle 3 y cylch bensen. Canfuwyd y gallai cyflwyno atomau halogen wella gweithgaredd moleciwlaidd. Canfuwyd bod trifluoromethyl yn ddewis da. Ar yr un pryd, er mwyn cynyddu'r hydrophobicity wedi'i leihau gan trifluoromethyl, disodlodd yr ymchwilwyr y cylch pyridine gyda chylch pyrimidine mwy pegynol a chanfuwyd bod y grŵp piperazine methyl ychydig yn rhy fawr, Gan ddefnyddio Dimethylaminopyrrolidine yn lle hynny, er bod y gweithgaredd ychydig yn is, mae'r detholusrwydd yn well. Mae'r moleciwl hwn yn ddiweddarachBafetinib (Ffig. 3).
|
|
| Ffig. 3 Strwythur grisial pelydr-X a strwythur Baflutinib ABL kinase | Ffig. 4 proses optimeiddio o gyfansoddyn eginblanhigyn i gyfansoddyn plwm |
Sgriniodd Bristol Myers Squibb yn helaeth ar gyfer Lck kinase a chafodd y cyfansoddyn egin o 2-aminothiazole. Trwy nifer fawr o synthesis moleciwlaidd a phrofion gweithgaredd, canfuwyd bod gan gyfansoddion 5A a 5b fanteision anweithgarwch. Ar yr un pryd, mae'n syntheseiddio nifer o gyfansoddion carbamate, wrea, ac amid a dod o hyd i nifer o gyfansoddion gyda gweithgaredd rhagorol. Trwy'r prawf, canfyddir bod yn well gan 2,4,6-Pyridinesvia trisubstituted grwpiau bach, fel methyl neu clorin. Trwy'r gymhariaeth, canfyddir bod cyclopropyl formamide wedi'i gysylltu â'r cylch thiazole di-newid yn safle 4, ac mae'r gweithgaredd yn dda iawn pan fydd y bond amid wedi'i gysylltu â'r bond amid yn safle 5. Fodd bynnag, pan fydd y bond amid wedi'i gysylltu â y cylch bensen, bydd ailosod neu addasu'r grŵp methyl yn safle 2 yn arwain at ostyngiad mewn gweithgaredd, felly ceir y cyfansoddyn plwm 23 (Ffig. 4)
|
|
| Ffig. 5 strwythur grisial cyfansawdd 23 a safle rhwymo ATP | Ffigur 6 data strwythur a gweithgaredd dasatinib |
Trwy strwythur grisial cyfansawdd 23 a safle rhwymo ATP (Ffig. 5), adeiladodd yr ymchwilwyr fodel rhwymol o Lck kinase. Trwy optimeiddio lluosog, canfuwyd bod y gweithgaredd wedi'i wella'n sylweddol trwy ddisodli'r bond amide â pyrimidine. Yn olaf, canfuwyd mai cyfansawdd 27 oedd yr atalydd Lck mwyaf effeithiol, yn ddiweddarach dasatinib. Dangosir yr adeiledd yn Ffig. 6.
Ers i'r FDA gymeradwyo152459-95-5 Imatinibar gyfer trin lewcemia myeloid cronig, defnyddiwyd amrywiaeth o atalyddion kinase i drin tiwmorau malaen gwahanol. Ar hyn o bryd, mae nifer o dan werthusiad clinigol. Mae dylunio cyffuriau ar sail strwythur yn chwarae rhan bwysig iawn wrth ddarganfod a optimeiddio detholusrwydd cyffuriau ataliol kinase. Yn y prosiect darganfod cyffuriau kinase cychwynnol, mae cyfansoddion plwm fel arfer yn cael eu cynhyrchu trwy sgrinio trwybwn uchel neu sgrinio rhithwir. Mae argaeledd strwythur grisial pelydr-X yn arwain at gymhwysiad eang o ddulliau ymchwil strwythur / darn yn y broses o ddarganfod ac optimeiddio cyfansawdd plwm. Mae detholusrwydd yn fater pwysig iawn wrth ddylunio atalyddion kinase. Gyda datblygiad technoleg a dyfnhau ymchwil, y gobaith yw y gellir dod o hyd i atalyddion kinase â phenodoldeb uwch a gwenwyndra is yn y dyfodol.
Datgan yn ddifrifol bod hawlfraint yr erthygl hon yn eiddo i'r awdur gwreiddiol. Dim ond at ddiben lledaenu rhagor o wybodaeth y mae adargraffiad yr erthygl hon. Os yw gwybodaeth yr awdur wedi'i marcio'n anghywir, cysylltwch â ni am addasiad neu ddileu y tro cyntaf. Diolch.