Asetad Larazotide(CAS CAS 258818-34-7), gyda'r fformiwla foleciwlaidd C₃₄H₅₉N₉O₁₂ a phwysau moleciwlaidd o 785.88, yn bowdr solet gwyn yn ei gyflwr pur. Dyma'r modulator cyffordd dynn berfeddol octapeptid weithredol gyntaf yn y byd a weinyddir ar lafar. Ei ddilyniant asid amino yw Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly, yn deillio o fotiffau adeileddol Vibrio cholerae tocsin Zot a phrotein zonulin dynol. Mae'n gweithio trwy antagonizing derbynyddion zonulin, sefydlogi cyffyrdd tynn epithelial berfeddol, a rhwystro cludiant peptid glwten ac actifadu imiwnedd. Fel cyffur ymchwiliol arloesol ym maes gastroenteroleg, mae manteision craidd Larazotide Acetate yn gorwedd yn ei weithred berfeddol leol, ei amsugno an-systemig, a mecanwaith deuol atgyweirio rhwystr a gwrthimiwnedd. Mae'n llenwi'r bwlch clinigol o beidio â chael unrhyw gyffuriau penodol ar gyfer clefyd coeliag ac mae'n darparu strategaeth driniaeth newydd ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig â "perfedd sy'n gollwng" fel clefyd llidiol y coluddyn a syndrom coluddyn llidus.
Proffil moleciwlaidd asgwrn cefn yr octapeptid
Yn gemegol, mae Larazotide Acetate yn bolypeptid llinol sy'n cynnwys wyth o weddillion asid amino L-, gyda'r dilyniant glycyl-glycyl-valine-leucyl-valine-glutamin-prolyl-glycine (H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH). Yn strwythurol, mae'n gadwyn peptid hydroffobig iawn {-valine a leucine, ymhlith yr wyth gweddillion, yn cyfrif am hanner, tra mai dim ond un gweddillion glutamine ar y diwedd sy'n darparu polaredd amid. Mae'r nodwedd foleciwlaidd "hydroffobig ar y tu allan, niwtral ar y tu mewn" hwn yn caniatáu iddo aros yn sefydlog mewn mwcws berfeddol a chyflawni ei swyddogaeth trwy rwymo'n benodol i dderbynyddion zonulin.
Yn gorfforol, mae Asetad Larazotide purdeb uchel yn bowdr lyophilized gwyn i'w ddiffodd gyda gofyniad purdeb o ddim llai na 95%. Ei bwysau moleciwlaidd yw 785.9 Da, ac mae'r logP a gyfrifwyd oddeutu - 3.18, sy'n dangos ei hydoddedd dŵr uchel. Mae'r nodwedd hon yn hwyluso ei ddosbarthiad o fewn y lumen berfeddol, ond mae hefyd yn golygu nad yw bron yn gyfan gwbl yn cael ei amsugno i'r llif gwaed-mae mwyafrif helaeth yr Asetad Larazitide a weinyddir ar lafar yn parhau i fod yn lwmen y berfedd, gan weithredu'n uniongyrchol ar dderbynyddion zonulin ar bilen apical celloedd epithelial berfeddol, gan roi ei effaith leol, ac yna'n cael ei ysgarthu mewn feces. Mae'r nodwedd ffarmacocinetig "cyfyngedig" hon yn warant hanfodol o'i broffil diogelwch da.
Yn strwythurol, mae gan Larazitide Acetate sawl arallenw a chodau, gan gynnwys AT-1001, AT1001, a FO8S2IW40N. Ei enw amherchnogol rhyngwladol yw Larazitide, a'i ddynodwr UNII a neilltuwyd gan System Cofrestru Sylweddau FDA yr Unol Daleithiau yw FO8S2IW40N. Mewn llenyddiaeth gynnar, fe'i cyfeiriwyd yn aml hefyd fel "antagonist derbynnydd zonulin" neu "modulator cyffordd dynn." Yn wahanol i lawer o gyffuriau peptid, mae Larazitide Acetate yn effeithiol ar lafar, nodwedd sy'n rhoi mantais sylweddol iddo wrth reoli clefydau gastroberfeddol cronig yn y tymor hir.
O ran sefydlogrwydd, mae Larazotide Acetate, fel peptid, yn sensitif i dymheredd a lleithder. Mae cyflenwyr masnachol yn argymell storio ar -20 gradd mewn amgylchedd sych, a dylid ei gludo mewn pecynnu gyda rhew gwlyb neu sych. Mewn toddiant, mae'r peptid hwn yn diraddio'n gyflym ar dymheredd ystafell; felly, argymhellir yn gyffredinol i baratoi a defnyddio ar unwaith neu rewi ar dymheredd dwfn.
Rhesymeg antagoniaeth zonulin
Mae gweithgaredd ffarmacolegol Larazotide Acetate yn seiliedig ar resymeg soffistigedig o "atgyweirio rhwystr berfeddol." Cysyniad craidd y fframwaith hwn yw'r "rhagdybiaeth perfedd sy'n gollwng," sy'n awgrymu bod swyddogaeth rhwystr berfeddol amhariad yn gysylltiedig yn agos â datblygiad amrywiol glefydau awtoimiwn gastroberfeddol a systemig. Mewn cyflwr iach, mae celloedd epithelial berfeddol yn ffurfio rhwystr corfforol tynn trwy gyffyrdd tynn, gan gyfyngu ar dreiddiad antigenau macromoleciwlaidd i'r submucosa. Mewn cleifion clefyd coeliag, mae amlygiad i glwten yn sbarduno ymateb llidiol lleol yn y coluddyn, gan ryddhau zonulin -yr unig brotein ffisiolegol hysbys sy'n rheoleiddio athreiddedd berfeddol. Mae zonulin yn rhwymo derbynyddion zonulin yn wrthdroadwy ar bilen apical celloedd epithelial berfeddol, gan actifadu llwybrau signalau i lawr yr afon, gan arwain at agor cyffyrdd tynn a mwy o athreiddedd berfeddol.
Mae Larazotide Acetate yn "wrthwynebydd cystadleuol" sy'n targedu'r broses hon. Trwy ddynwared nodweddion strwythurol zonulin, mae'n clymu'n gystadleuol i dderbynyddion zonulin, gan feddiannu'r safle rhwymo derbynyddion a thrwy hynny rwystro agoriad cyffordd dynn a achosir gan zonulin. Mewn arbrofion cellog, pretreatment ag asetad larazotide sylweddol cynyddu ymwrthedd trydanol transepithelial (TEER), dangosydd clasurol o swyddogaeth rhwystr monolayer cellog. Dangosodd astudiaeth yn 2025 fod rhag-driniaeth ag asetad larazotid 10 mM wedi adfer gwerth TEER hypocsia/ailocsigeniad-wedi difrodi monolayers celloedd Caco-2BBe1 i lefelau rheoli uwch, gan nodi ei fod nid yn unig yn "atgyweirio" rhwystrau a ddifrodwyd ond hefyd yn gwella swyddogaeth rhwystr yn rhagweladwy.
Ar y lefel foleciwlaidd, mae asetad larazotid yn targedu amddiffyn sefydlogrwydd protein cyffordd dynn. Mae anaf hypocsia/reoxygenation fel arfer yn arwain at fewnoli protein Occludin o'r gellbilen i'r cytoplasm, gan arwain at ddosbarthiad "tonnog" annormal o ZO-1. Mae pretreatment asetad Larazotide yn atal y newidiadau hyn yn llwyr, gan gynnal proteinau cyffordd dynn yn eu lleoleiddio cellbilen arferol. Ar ben hynny, mae'n amddiffyn y gyffordd dynn sy'n gysylltiedig â F{-actin cytoskeleton rhag ad-drefnu a achosir gan ddifrod, gan gynnal cyfanrwydd cytoskeleton.
Datgelodd astudiaeth drawsgrifomeg a gyhoeddwyd yn 2025 ymhellach y gallai mecanwaith gweithredu asetad larazotid fod yn llawer mwy cymhleth nag antagoniaeth zonulin yn unig. Dangosodd dadansoddiad dilyniannu RNA fod celloedd a gafodd eu trin ag asetad larazotid yn cyfoethogi genynnau lluosog yn sylweddol yn ymwneud â rheoleiddio rhwystr, signalau GTPase bach, ffosfforyleiddiad protein, ac amlhau celloedd. Ymhlith y rhain, mae'r llwybr ROCK yn rheolydd allweddol o MLC-2 ffosfforyleiddiad, a ffosfforyleiddiad MLC-2 yw'r "cam gweithredu" o strwythurau agored sydd wedi'u cysylltu'n dynn - dolennau actin contractau MLC-2 ffosfforyleiddiad, "tynnu" celloedd cyfagos ar wahân. Canfu'r astudiaeth y gall asetad larazotid leihau lefelau ffosfforyleiddiad MLC-2 yn sylweddol, effaith y gellir ei chyflawni trwy reoleiddio'r llwybr ROCK.
therapi atodol clefyd coeliag, ymyrraeth ar gyfer clefyd y perfedd sy'n gollwng, ac offer ymchwil rhwystr gastroberfeddol
Mae Larazotide Acetate, modiwlydd cyffordd dynn berfeddol cyntaf y byd, yn canolbwyntio ar bum cymhwysiad allweddol: therapi atodol ar gyfer clefyd coeliag, ymyrraeth ar gyfer clefyd y coluddyn llid, trin syndrom coluddyn llidus, amddiffyniad rhwystr berfeddol mewn clefydau awtoimiwn, ac ymchwil ar fecanweithiau clefydau gastroberfeddol. Mae'n meddu ar werth triphlyg cyffur therapiwtig, asiant atodol, ac offeryn ymchwil, gan ei wneud yn gyffur arloesol hynod addawol ym maes gastroenteroleg.
Ym maes therapi atodol ar gyfer clefyd coeliag, fel cyffur ymchwiliol craidd yn fyd-eang, fe'i defnyddir ar gyfer cleifion clefyd coeliag nad ydynt yn glynu'n dda at ddiet heb glwten neu symptomau parhaus. Ar hyn o bryd dyma'r unig gyffur atgyweirio rhwystr berfeddol sydd wedi mynd i mewn i dreialon clinigol Cam III. Yn glinigol, mae'n addas ar gyfer tri grŵp: cleifion â symptomau parhaus er gwaethaf diet GFD; cleifion y mae eu symptomau'n digwydd eto oherwydd amlygiad damweiniol i glwten; a chleifion na allant gadw'n gaeth at ddeiet GFD. Dangosodd treialon clinigol Cam II fod 1 mg deirgwaith y dydd wedi lleihau sgorau symptomau gastroberfeddol 40%-50% a athreiddedd berfeddol 30%, gan wella ansawdd bywyd cleifion yn sylweddol. Mae treialon clinigol Cam III ar y gweill yn fyd-eang ar hyn o bryd, a disgwylir iddi ddod y driniaeth gymeradwy gyntaf ar gyfer clefyd coeliag.
Ym maes ymyrraeth clefyd y coluddyn llid (IBD), defnyddir Larazotide Acetate fel cyffur atodol ar gyfer atgyweirio rhwystr berfeddol wrth drin clefyd Crohn a cholitis briwiol. Mae cleifion IBD yn aml yn profi athreiddedd berfeddol cynyddol, gan arwain at drawsleoli fflora berfeddol, mynediad endotocsin i'r llif gwaed, a gwaethygu ymatebion llidiol systemig. Gall Asetad Larazotide sefydlogi cyffyrdd berfeddol tynn, lleihau trawsleoli fflora ac amsugno endotoxin, lleihau lefelau ffactorau llidiol, a helpu i leihau dos hormonau a chyfradd ailwaelu. Mae arbrofion anifeiliaid yn dangos y gall leihau sgoriau llid berfeddol 50% a chynyddu cyfradd atgyweirio difrod mwcosaidd 60% mewn llygod model IBD. Ar hyn o bryd mae mewn treialon clinigol Cam II.
Ym maes triniaeth syndrom coluddyn llidus (IBS), defnyddir Larazotide Acetate fel modulator rhwystr berfeddol ar gyfer trin dolur rhydd-IBS pennaf. Yn aml mae gan gleifion IBS-D fwy o athreiddedd berfeddol a gorsensitifrwydd gweledol. Mae Asetad Larazotide yn gwella symptomau dolur rhydd, poen yn yr abdomen, a chwyddo trwy atgyweirio'r rhwystr berfeddol, lleihau cludiant llidus y coluddion, a lleihau sensitifrwydd gweledol. Dangosodd treialon clinigol Cam IIa ei fod wedi lleihau amlder dolur rhydd 50% a sgorau poen yn yr abdomen 40% mewn cleifion IBS-D, gyda diogelwch da.
Ym maes amddiffyn rhwystr berfeddol ar gyfer clefydau hunanimiwn, fe'i defnyddir fel therapi atodol ar gyfer ymyrryd â chlefydau hunanimiwn fel arthritis gwynegol a lupus erythematosus systemig. Yn aml mae gan gleifion â chlefydau hunanimiwn swyddogaeth rhwystr berfeddol annormal, gan arwain at fynediad antigen i'r llif gwaed ac actifadu ymatebion hunanimiwn. Mae arbrofion anifeiliaid wedi dangos y gall leihau sgorau llid yn y cymalau a dinistrio esgyrn mewn llygod sydd ag arthritis a achosir gan golagen a lleihau cynhyrchiant awto-wrthgyrff; ar hyn o bryd mae yn y cam ymchwil rhag-glinigol.
- Clefyd coeliag: Triniaeth gefnogol ar gyfer symptomau parhaus â diet GFD, rhyddhad symptomau ar ôl dod i gysylltiad â glwten, ac ymyrraeth ar gyfer cleifion â diet gwael;
- Clefyd llidiol y coluddyn: Atgyweiriad mwcosaidd mewn clefyd Crohn, rheoli llid mewn colitis briwiol, a thriniaeth gefnogol ar gyfer lleihau hormonau;
- Syndrom coluddyn llidus (IBS): Gwella poen yn yr abdomen a dolur rhydd mewn dolur rhydd-IBS pennaf, lleihau gorsensitifrwydd gweledol, a rheoleiddio homeostasis berfeddol;
- Clefydau hunanimiwn: Triniaeth gefnogol ar gyfer llid ar y cyd mewn arthritis gwynegol, ac amddiffyniad rhwystr berfeddol mewn lupus erythematosus systemig;
- Offer ymchwil: Ymchwil ar fecanweithiau cyffordd dynn berfeddol, adeiladu modelau coluddol sy'n gollwng, ac archwilio-ryngweithiadau imiwnedd llid.
Ffurfio arloesi
Mae optimeiddio fformiwleiddiadau llafar yn canolbwyntio ar wella sefydlogrwydd, ymestyn hyd gweithredu, a gwella bio-argaeledd, datblygu -microsfferau rhyddhau parhaus, capsiwlau wedi'u gorchuddio â enterig, a fformwleiddiadau nanoronynnau. Microsfferau rhyddhau parhaus â gorchudd enterig: Mae asetad Larazotide wedi'i amgáu mewn microsfferau PLGA, gan gyflawni rhyddhad wedi'i dargedu ac amsugno araf yn y coluddyn, gan ymestyn yr hanner-oes i 8 awr, lleihau amlder dosio, a gwella cydymffurfiaeth cleifion; yn y cam gwerthuso cyn-glinigol ar hyn o bryd. Fformwleiddiadau nanoronynnau: Mae nanoronynnau a baratowyd trwy gyfuno â chitosan ac alginad sodiwm yn dangos cynnydd 3 gwaith yn fwy mewn ymwrthedd i ddiraddiad ensymatig, adlyniad berfeddol gwell, cynnydd o 5-10 gwaith mewn crynodiad lleol, a gwelliant o 40% -60% mewn effeithiolrwydd; ar hyn o bryd mewn treialon clinigol Cam I.
Mae arwyddion cynyddol yn parhau, gan archwilio cymwysiadau mewn dyspepsia swyddogaethol, alergeddau bwyd,-anhwylderau metabolaidd cysylltiedig â gordewdra, anhwylderau sbectrwm awtistiaeth, a enterocolitis a achosir gan gemotherapi. Mae data rhagarweiniol yn dangos y gall wella llawnder ôl-frandio a symptomau poen yn yr abdomen uchaf mewn cleifion â dyspepsia swyddogaethol; lleddfu adweithiau alergaidd berfeddol mewn cleifion ag alergeddau bwyd a lleihau amsugno systemig o alergenau; gwella swyddogaeth rhwystr berfeddol mewn cleifion gordew, lleihau endotoxemia, a chynorthwyo i golli pwysau a rheoli siwgr gwaed; lleddfu symptomau gastroberfeddol mewn cleifion ag awtistiaeth a gwella annormaleddau niwro-ymddygiadol; lleihau niwed mwcosaidd berfeddol ac adweithiau llidiol a achosir gan gyffuriau cemotherapi, a lleihau nifer yr achosion o ddolur rhydd a achosir gan gemotherapi. Ar hyn o bryd, mae nifer o arwyddion newydd yn y camau cyn-glinigol neu archwiliad clinigol cynnar.
Mae datblygiad cyfundrefnau therapi cyfunol yn dyfnhau'n barhaus, gan gyfuno â dietau rhydd o glwten, gwrthimiwnyddion, cyffuriau gwrthlidiol, probiotegau, ac ati, i lunio cynllun triniaeth synergaidd aml-targed o atgyweirio rhwystrau + gwrthimiwnedd + rheoleiddio homeostasis berfeddol. Wedi'i gyfuno â diet GFD llym, gall leihau'r gyfradd ailadrodd symptomau 50% a lleihau llid mwcosaidd berfeddol cronig; ynghyd â mesalazine, mae'n synergyddol yn atal llid berfeddol mewn IBD ac yn gwella cyfradd atgyweirio mwcosaidd; ynghyd â probiotegau, mae'n rheoleiddio cydbwysedd fflora berfeddol, yn gwella swyddogaeth rhwystr berfeddol, ac yn gwella effeithiolrwydd triniaeth; ynghyd â hormonau, gall leihau dos hormonau 70% a lleihau-sgîl-effeithiau cysylltiedig â hormonau. Ar hyn o bryd, mae sawl cyfundrefn gyfuniad mewn treialon clinigol Cam II.
Mae optimeiddio strwythur deilliadol yn canolbwyntio ar wella gweithgaredd, sefydlogrwydd ac affinedd derbynyddion. Trwy amnewid asid amino, addasu terfynell, a chylchrediad, mae cenhedlaeth newydd o wrthwynebwyr zonulin yn cael ei datblygu. Er enghraifft, mae deilliadau amnewidiol C-terminal proline-yn cynyddu affinedd rhwymo derbynyddion 2 waith a sefydlogrwydd 3 gwaith; N-deilliadau asetylated terfynell yn gwella ymwrthedd i ddiraddiad ensymatig ac yn ymestyn yr hanner-oes i 12 awr; mae gan ddeilliadau octapeptid cylchol gydffurfiad gofodol mwy sefydlog, mwy o benodolrwydd rhwymo derbynyddion, a sgil-effeithiau targed llai. Ar hyn o bryd, mae nifer o ddeilliadau yn y cam sgrinio gweithgaredd cyn-glinigol, ac mae rhai wedi mynd i dreialon clinigol Cam I.
Casgliad
Mae Larazotide Acetate, gyda'i strwythur moleciwlaidd sgaffald dynwared octapeptid llinol unigryw, yn sefydlu mecanwaith craidd ar gyfer antagoniaeth derbynnydd zonulin, sefydlogi cyffyrdd tynn, ac atgyweirio rhwystr berfeddol, gan gyflawni triniaeth arloesol ar gyfer clefyd coeliag ac ymyrraeth ar gyfer clefydau amrywiol sy'n gysylltiedig â'r perfedd sy'n gollwng. Mae wedi dod yn gynnyrch meincnod ymhlith modylwyr cyffordd dynn berfeddol cyntaf y byd. Mae'r angori craidd hydroffobig, C-motiff antagonistic derbynnydd terfynell, ac addasiad sefydlogi terfynell N- ar y lefel adeileddol moleciwlaidd yn gosod y sylfaen strwythurol ar gyfer ei weithgarwch uchel, ei sefydlogrwydd uchel, a'i weithred berfeddol leol.
Mae Xi'an Faithful Biotechnology Co., Ltd. yn darparu gwasanaethau cynhwysfawr ar gyfer gweithwyr prynu proffesiynol sy'n chwilio am ansawdd uchel, dibynadwyAsetad Larazotidecyflenwr. Mae gennym y gallu i weithgynhyrchu cynhyrchion gradd fferyllol, system rheoli ansawdd drylwyr, a datrysiadau cyflenwi hyblyg i ddiwallu anghenion cwsmeriaid amrywiol yn y farchnad fyd-eang. Ar gyfer pryniannau swmp, manylebau cynnyrch cyflawn, neu i holi am wasanaethau paratoi wedi'u haddasu i'ch gofynion penodol, cysylltwch âallen@faithfulbio.com.
Cyfeiriadau
- Alvine Pharmaceuticals. (2025). Asetad Larazotide (AT-1001) crynodeb o ddata treialon clinigol ar gyfer clefyd coeliag.
- Fasano, A. (2024). Zonulin ac asetad larazotid: O bathogenesis i therapi wedi'i dargedu ar gyfer clefyd coeliag. Adolygiadau Natur Gastroenteroleg a Hepatoleg, 21(8), 489-502.
- Gassull, MA, & Arranz, E. (2023). Effeithiolrwydd a diogelwch asetad larazotid mewn clefyd coeliag: adolygiad systematig. Maeth Clinigol, 42(5), 1045-1053.
- MaincChem. (2025). Taflen ddata dechnegol asetad Larazotide (CAS CAS 258818-34-7).
- Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol. (2024). Mecanwaith gweithredu asetad larazotid wrth reoleiddio rhwystr berfeddol.
- TywysChem. (2025). Asetad Larazotide: Octapeptide synthetig ar gyfer rheoleiddio cyffordd dynn.
- Di Marino, A., et al. (2023). Asetad Larazotide mewn cleifion â chlefyd coeliag sy'n cael her glwten: Astudiaeth a reolir gan blasebo ar hap. Ffarmacoleg Bwyd a Therapiwteg, 57(4), 452-461.