Beth Yw 6-DIAZO-5-OXO-NORLEUCINE?

Cyhoeddodd tîm Jonathan D. Powell o Ysgol Feddygaeth Prifysgol Johns Hopkins ganlyniadau ymchwil pwysig yn y cyfnodolyn gorau Science. Canfuwyd y gall JHU083, cyfansoddyn moleciwlaidd bach sy'n blocio metaboledd glutamine, amharu ar fetaboledd tiwmor, parlysu "effaith Warburg" tiwmor, gwrthdroi hypocsia micro-amgylchedd tiwmor, asidosis a diffyg maeth, a lleddfu gallu gwrthimiwnedd micro-amgylchedd tiwmor.

Yn ogystal, gall y moleciwl bach hwn ailraglennu modd metabolig celloedd T, actifadu celloedd T yn uniongyrchol (ie, yn uniongyrchol, heb ysgogiad tiwmor), gwneud celloedd T yn byw'n hirach a hyrwyddo ffurfio celloedd T cof. Mewn geiriau eraill, mae gan JHU083 y swyddogaethau o ddinistrio micro-amgylchedd tiwmor ac actifadu system imiwnedd. Er mwyn ei roi'n gliriach, gall JHU083 nid yn unig dorri ymwrthedd cyffuriau tiwmor i atalyddion pwynt gwirio imiwnedd, ond hefyd actifadu celloedd T i ladd celloedd canser trwy ei gryfder ei hun.

Ym marn yr awdur, mae'r astudiaeth hon yn datgelu gwahaniaeth enfawr mewn plastigrwydd metabolaidd rhwng celloedd canser a chelloedd T.

Mae'r awdur hefyd yn rhoi y driniaeth hon enw tramor "checkpoint metabolig" atalydd.

Felly sut cafodd yr atalydd pwynt gwirio metabolig hwn ei eni? Beth yw'r effaith gwrth-ganser? Beth yw'r mecanwaith hudol y tu ôl iddo?

Os yw tiwmor yn gastell drwg, yna micro-amgylchedd yw ei ffos.

Mae'r micro-amgylchedd tiwmor gydag ocsigen isel, asidedd a diffyg maetholion yn lle rhydd a dilyffethair i diwmorau, ond yn lle diffrwyth ar gyfer celloedd imiwnedd.

Mae imiwnotherapi yn aneffeithiol i lawer o gleifion, ac mae micro-amgylchedd tiwmor yn "anhepgor".

Mae ffurfio micro-amgylchedd tiwmor yn dibynnu ar y modd metabolaidd arbennig o tiwmor, a elwir hefyd yn "effaith Warburg".

I grynhoi mewn un frawddeg, hynny yw: mae modd metabolaidd arbennig y tiwmor wedi siapio micro-amgylchedd y tiwmor a all hybu twf tiwmor ac atal y system imiwnedd.

Mae anelu at fetaboledd tiwmor yn ffordd bwysig o ddileu tiwmor.
Dylai gwyddonwyr fod wedi meddwl am y dull hwn yn fuan ar ôl i Warburg ddarganfod metaboledd tiwmor annormal.

Mae gwyddonwyr wedi sylwi, oherwydd bod glwcos yn cael ei fetaboli i asid lactig gan glycolysis mewn tiwmorau, y gall glutamine hyrwyddo cylchrediad asid tricarboxylic a chynhyrchu canolraddau metabolaidd, y gellir eu defnyddio i syntheseiddio lipidau, protein, asidau niwclëig a sylweddau eraill sy'n hanfodol ar gyfer twf celloedd. ac amlhau.

Felly, mae llawer o wyddonwyr yn dyfalu y gallai blocio metaboledd glutamine atal twf tiwmorau a hyd yn oed leddfu ataliad tiwmorau ar y system imiwnedd. Y peth cyntaf y mae pawb yn meddwl amdano yw cael y glutaminase, ond yn anffodus nid yw'r effaith yn dda iawn. Gan y bydd tiwmorau sydd wedi bod yn esblygu bob amser yn osgoi'r targed hwn, mae'n hawdd bod yn ymwrthol.

Yr unig ffordd yw rhwystro metaboledd glutamine yn llwyr, hynny yw, i atal amrywiaeth o ensymau sy'n gysylltiedig â metaboledd glutamine ar yr un pryd. Mae DON({0}}Diazo-5-oxo-L-norleucine) yn gyfansoddyn o'r fath.

Yn anffodus, er bod DON yn dangos effaith gwrth-tiwmor rhyfeddol, mae ei wenwyndra yn annioddefol. Wedi'r cyfan, mae modd metabolaidd tiwmor yr un fath â dull celloedd arferol mewn sawl man.

Er mwyn osgoi gwenwyndra systemig DON, gwnaeth tîm Powell rai addasiadau i DON a'i droi'n "gynnyrch". Mae angen i'r "prodrug" hwn fynd i mewn i'r micro-amgylchedd tiwmor a chael ei drin gan ensymau arbennig cyn y gellir ei newid yn ôl i DON, a all leihau gwenwyndra atalyddion llwybr metabolig glutamine.

Felly y ganwyd JHU083.

Yn ddamcaniaethol, nid oes dim o'i le ar y dyluniad hwn. Beth yw effaith gwrthganser JHU083? Onid oes unrhyw sgîl-effeithiau mewn gwirionedd?

Gwnaeth tîm Powell ymchwil manwl mewn pedair llinell gell canser: canser y colon MC38, lymffoma EL-4, canser y colon CT26 a melanoma B16. Ar ôl brechu pedwar math o gelloedd canser mewn llygod, mae chwistrellu JHU083 yn cael effaith gwrth-ganser da, ac mae cyfradd goroesi pob math o lygod yn gwella'n sylweddol. Ac mae'r effaith gwrth-ganser yn barhaol iawn (cofiwch yn dawel os gwelwch yn dda).

Trwy ddadansoddiad metabolig, canfu'r ymchwilwyr fod JHU083, atalydd metabolig glutamine, yn atal metaboledd glwcos trwy gylchred asid tricarboxylic a glycolysis.

Nid yn unig y mae'r metaboledd arferol yn anhrefnus, ond mae'r "effaith Warburg" tiwmor-ddibynnol hefyd wedi'i barlysu.

Yn dilyn hynny, cynyddodd cynnwys glutamin a glwcos yn y tiwmor yn sylweddol, ac roedd cyflwr hypocsia'r tiwmor hefyd yn gwella'n sylweddol. Nid yn unig y torrodd JHU083 yr egni tiwmor, ond hefyd trawsnewidiodd y micro-amgylchedd tiwmor, gan droi'r tir "diffrwyth" yn dir "cyfoethog".

Gan fod JHU083 wedi gwella'r micro-amgylchedd tiwmor, y cymhwysiad cyntaf y mae ymchwilwyr yn meddwl amdano yn naturiol yw: imiwnotherapi cyfun! !

O'r canlyniadau uchod, gall JHU083 bendant wella effaith imiwnotherapi, ac efallai y gall hefyd leddfu ymwrthedd cyffuriau tiwmorau i imiwnotherapi.

Nid oedd yr ymchwilwyr yn oedi cyn dewis MC38 a oedd yn gallu gwrthsefyll PD-1 atalydd.

Fodd bynnag, ar hyn o bryd, roedd y ffordd o weinyddu yn peri i'r ymchwilwyr betruso. A yw am gael ei roi gyda'i gilydd, neu a ddylid defnyddio JHU083 yn gyntaf ac yna atalydd PD-1? Wedi'r cyfan, mae proses metabolig celloedd T hefyd yn gysylltiedig â chelloedd canser. Efallai, cafodd y celloedd T a arbedwyd PD-1 yn y diwedd eu lladd yn llwyr gan JHU083 eto.

Felly rhoesant gynnig ar y ddau ddull o weinyddu. Tybed beth yw'r canlyniad.

Wedi synnu'r ymchwilwyr.

Beth bynnag, roedd yn annisgwyl mai atalydd JHU083 a PD-1 a gafodd yr effaith orau wrth eu rhoi ar yr un pryd. Pan ddefnyddiwyd atalydd JHU083 ac PD-1 gyda'i gilydd, roedd y gyfradd dileu gyfan o lygod a frechwyd â MC38 yn agos at 100%.

Mae'r canlyniad hwn yn gwneud i'r ymchwilwyr gael darganfyddiad annisgwyl, er y bydd metaboledd glutamine yn hyrwyddo amlhau lymffocytau ac yn gwella gweithgaredd lymffocytau; Ond nawr mae'n ymddangos y bydd atal metaboledd glutamine nid yn unig yn cael effaith negyddol ar gelloedd imiwnedd, ond hefyd yn gwella swyddogaeth celloedd imiwnedd. Ar y cyd â therapi cyffuriau sengl JHU083 a ddarganfuwyd yn gynharach, bydd llygod yn cael effaith gwrth-tiwmor parhaol.

Mae'r rhain i gyd yn nodi y gallai JHU083 fod yn gyffur imiwnotherapi o hyd.

Cadarnhaodd yr ymchwilwyr hyn yn gyflym mewn llygod. Ar ben hynny, mae gweithgaredd gwrth-tiwmor JHU083 yn gwbl ddibynnol ar gelloedd T CD8+. Mewn geiriau eraill, mae JHU083 yn gwella gallu gwrth-ganser y system imiwnedd yn unig trwy effeithio ar fetaboledd tiwmorau a chelloedd T.
Felly pa newidiadau a wnaeth JHU083 ar gelloedd T CD8+?

Yn gyntaf, cadarnhaodd tîm Powell fod ymdreiddiad celloedd CD8+ T yn y tiwmor wedi cynyddu ar ôl triniaeth JHU083, a ddylai fod o ganlyniad i wella micro-amgylchedd tiwmor. Ar ben hynny, ymhlith y celloedd T tiwmor hyn sy'n ymdreiddio, mae yna rai mwy penodol i antigen.

Yna, fe wnaethant ynysu tiwmor CD8+ gan ymdreiddio i gelloedd T o lygod a gafodd eu trin â JHU083 a llygod na chafodd eu trin â JHU083. Yna fe wnes i ddilyniannu RNA. Canfuwyd bod gwahaniaethau sylweddol yn y mynegiant o 4313 o enynnau rhyngddynt.

Ar ôl dadansoddiad gofalus, mae'n hawdd canfod bod trawsgrifiad CD8+ tiwmor sy'n ymdreiddio i gelloedd T mewn llygod a gafodd eu trin â JHU083 yn dangos nodweddion amlhau uwch, gweithgarwch gwrthganser gwell a diffyg blinder. Yn ogystal, mae cyfran y celloedd T dwbl-bositif mewn pwyntiau gwirio imiwnedd PD-1 a LAG-3 yn isel, cynyddir IFN, a sylweddau gwrth-ganser fel gransym B ac IL-2 yn cael eu cynyddu. Yn ogystal, sylwodd yr ymchwilwyr hefyd fod mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â chelloedd cof hirhoedlog wedi cynyddu, tra bod mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag apoptosis wedi gostwng yn sylweddol.

Er mawr syndod i'r ymchwilwyr, gall JHU083 actifadu celloedd T i gynhyrchu'r rhan fwyaf o'r adweithiau uchod hyd yn oed yn absenoldeb celloedd tiwmor. Nid yw'n dibynnu ar symbyliad celloedd tiwmor. Mae'n gwbl annibynnol.
Mae'r canlyniadau ymchwil uchod yn gyffrous iawn mewn gwirionedd. Wedi'r cyfan, daethom o hyd i gyffur a all ddinistrio micro-amgylchedd y tiwmor a gwella effaith gwrth-ganser celloedd T.

Fodd bynnag, o weld y canlyniadau ymchwil uchod, mae cwestiwn mwy yn aros ym meddyliau ymchwilwyr.

Y ffordd y mae JHU083 yn chwarae ei rôl yw effeithio ar fetaboledd, felly pam mae ei ddylanwad ar gelloedd canser a chelloedd T mor wahanol?

Er mwyn datrys y broblem hon, gwnaeth yr ymchwilwyr arbrofion hynod gymhleth. Rwy'n ofni bod angen 2000 o eiriau arnaf i egluro'r broses arbrofol yn glir, felly fe adawaf y broses ymchwil allan yma a dim ond dweud y casgliad.

Y casgliad yw, ar gyfer celloedd canser, bod y ddibyniaeth rhwng glycolysis, ffosfforyleiddiad ocsideiddiol a metaboledd glutamine yn ddiffygiol o ddifrif mewn plastigrwydd. Cyn belled â'i fod yn cael ei ddrysu, bydd wedi'i orffen yn llwyr. Onid yw hyn braidd yn debyg i gangster? Os yw un lle yn anhrefnus, bydd yn gwbl anhrefnus.

Mae celloedd T yn wahanol, ac mae eu plastigrwydd metabolaidd yn gryf iawn. Ar ôl i metaboledd glutamine gael ei rwystro, bydd ailraglennu metabolaidd addasol yn digwydd ar unwaith, gan wella sgiliau goroesi, amlhau a gwrth-ganser.

Yn olaf, gadewch i mi grynhoi.

Y tro hwn, darganfu tîm Powell gyffur moleciwl bach a all nid yn unig newid y micro-amgylchedd tiwmor, ond sydd hefyd yn gwella effaith gwrth-ganser celloedd imiwnedd yn uniongyrchol. Gallwn ddweud ei fod yn imiwnotherapi, ac mae ganddo'r gallu i drawsnewid y micro-amgylchedd tiwmor.